Alla fine del 1300 in Giappone le foreste sono depredate dai Tatara, il clan dei fabbri ferrai. Il Grande Dio della Foresta dona il potere agli altri dei che lo circondano e che prendono la forma di enormi bestie, per proteggere il loro dominio dagli umani. In un remoto villaggio tra le montagne, Ashitaka, l’ultimo guerriero del quasi estinto clan degli Emishi, è costretto a uccidere un mostro per proteggere il suo villaggio. Troppo tardi scopre che quella creatura sotto forma di cinghiale è in realtà un dio protettore della foresta. Uccidendolo, Ashitaka ha attirato su di sé una maledizione, il cui segno, una cicatrice sull’avambraccio destro, lentamente si espande. Il giovane Ashitaka si mette in viaggio verso la terra del clan dei Tatara dove spera di scoprire il mistero della maledizione che lo ha colpito prima che questa lo uccida. Lungo la strada incontra Lady Eboshi, guida dei Tatara, poi viene coinvolto nell’aspra battaglia tra due fazioni avverse di umani e di dei. Durante un combattimento, Ashitaka si imbatte in San, la principessa Mononoke, giovane donna cresciuta dai lupi, la quale è pronta a morire pur di sconfiggere gli umani. Controvoglia, Ashitaka viene coinvolto nella lotta tra uomini e natura e cerca un modo per mettere fine alla violenza. Ci vogliono altri duri scontri, prima che la città venga distrutta, che il Dio della foresta cada in acqua e l’ira dei contendenti si plachi. Mononoke ritorna nella foresta, la regina ricostruirà la città. La Natura stavolta ha avuto la meglio.