Siamo nel 1969, nei frenetici giorni dell’Allunaggio, un Indiana accasato con Marion è ormai prossimo al ritiro e si sente superato dal mondo che lo circonda, tanto che scienziati ex-nazisti come Voller collaborano persino con la NASA. Proprio quando sta per appendere la frusta al chiodo, il prof. Henry Jones viene coinvolto dalla sua figlioccia Helena in una nuova avventura intorno al mondo, per intercettare un oggetto che cerca anche Voller, in compagnia del suo lacché Klaber. Un artefatto in grado di cambiare il mondo “per il meglio”. In tutto questo l’agente governativa Mason segue la situazione e deve capire da che parte stare.